湿法制粒工艺关注要点及放大启示

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  制粒是将粉状、块状、熔融液、水溶液等状态的物料经过加工，制成具有一定形状和大小的颗粒状的工序。对于粉状的物料来说，制粒的目的：①改善物料的流动性，便于进行后面的工序；②防止粉体中各混合成分的离析；③减少粉尘飞扬以及在容器器壁上的粘附；制得颗粒可以是最终产品也可以是中间体，作为最终产品，制粒还能调整堆密度，改善溶解性能；作为中间体，还能改善片剂生产中压力的匀匀传递等。制粒也分为不一样形式，最主要的是湿法制粒和干法制粒，其它还有喷雾制粒等。其中湿法制粒应用最广泛，本篇主要关注湿法制粒工艺要点。

  湿法制粒是在粉状物料中加入适宜液体润湿剂制备颗粒的方法。常用的润湿剂可以是水、乙醇、等其他溶剂，也可以是粘合剂以特殊的比例配制的溶液。粉末通过粘合剂的架桥或粘结作用聚结在一起，并在机械外力的作用下分离为具有一定大小和形状的颗粒。根据作用机械外力的方式，湿法制粒可大致分为以下几类：

  其中高速搅拌制粒是生产上应用最多的制粒方式，因为它在一个容器内就能实现混合、捏合、制粒的过程，与传统的挤压制粒相比，具有省工序、简单易操作的特点。与流化床制粒相比，具有控制参数简便，工艺重现性高的特点。高速搅拌制粒机设备主要由容器、搅拌桨、切割刀组成，见图1。

  湿法制粒的核心部件由这几个部分所组成，但在实际使用中，不一样的品牌的的设计，仅搅拌桨的设计就千差万别。在小试到工艺放大过程中，工艺开发者就可能面临不一样的品牌带来的差异风险。从高速搅拌制粒原理来看，组成一套完整的湿法制粒操作的参数如下：

  （1）物料性质和装量：不管是哪种设备，载料量应设计在设备能容纳的合理区间，这也能规避放大过程中由于载料量不合适导致的失败风险。例如一台设备说明的合理载料量为40-70%，条件允许的话，避免选择边界的装载量，约50-60%是是合理的的，此外，湿法制粒的装载量还应该要考虑浆液用量，避免浆液加入后制粒空间不足。

  （2）预混阶段：预混阶段是为初步将原料或其中的关键辅料混合均匀，预混阶段通常开搅拌桨转速即可，若存在辅料流动性差、结团现象，适当开启剪切参数可尝试用于改善预混阶段混合效果。湿法制粒工艺预混阶段通常不要求作混合均匀度取样考察，按照《口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则》中混合均匀度要求，将在总混阶段和中控剂量单位工序重点取样考察。

  （3）制粒参数：工艺放大过程除保持装载相同比例的物料降低风险外、制粒参数也常常需要仔细考虑，制粒参数包括搅拌桨转速（rpm）和切割刀转速（rpm）。由于放大批次单独考察制粒参数物料消耗巨大。一般小试批量与放大批设备品牌若一致，供应商能够给大家提供他们不同级别设备的放大参数调整区间，当然这里是基于他们的标准物料得到的参数。若没有供应商提供的参数支持，也可借鉴较接近工艺品种的已有参数来放大研究。若以上都没有，这里引入一个弗劳德系数（Froude数）供参考：

  其中，n：搅拌桨转速，r：搅拌桨半径，g：万有引力常数。Froude数和转速的平方以及搅拌桨半径的乘积成正比，在小试阶段采用低Froude数来实现制粒，因为相同转速下，搅拌桨半径越大，线速度越大，设备越大，转速越低。

  （4）制粒时间：此处所说制粒时间，通常分为两个阶段，包括加液时间和制粒时间，加液时间由加液量和加液方式来决定。在小试阶段处方已考察出合适的加浆量和该品种加浆的方式，在小试批研究的基础上，若品种适合快速加浆，通常在几秒到几十秒间加液完成，则制粒时间与加液时间合并计算也未尝不可；若品种对加液速度有要求，如长至几分钟加液，则通常将加液时间和制粒时间分开计，这是两个阶段。制粒时间通常会有两种影响，第一种是制粒时间过短润湿剂未充分分散，第二种是制粒时间过长颗粒长大性质变化，制粒工艺应控制在合理的时间窗口内完成。

  （5）粘合剂的用量：粘合剂有两种加入方式，干粉加入和配浆形式加入。如果以干粉形式加入，实验室阶段考察合适粘合剂的加入区间，由小试批到工艺放大批只需等比计算粘合剂的用量，干粉加入优点是粘合剂用量等比放大，方便计算；风险是由于批量、设备等变化粘合剂本身的润湿程度有几率发生变化，进而影响颗粒的性质。因此首次进行工艺放大时，润湿剂的用量应该要依据软材的状态作调整考察。第二种是粘合剂以溶液形式加入，优点是可以规避粘合剂没有均匀润湿的风险，另一面则需要仔细考虑粘合剂的浓度、加入容器管道的残留、润洗等，还有工艺放大后由于润湿剂黏度等性质变化带来的设备可操作性。

  结语：湿法制粒工艺虽然是作为较常规的工艺大范围的应用到制剂技术中，但无论在成品还是中间体中都扮演着重要的角色，每个品种对具体工艺的要求也千差万别，面对的问题也不完全一样，但工艺开发始终遵循将风险控制在产业化阶段之前的原则。

  参考文献[1]崔福德,龙晓英.药剂学[M].北京:人民卫生出版社,2011

  相关阅读：干法制粒工艺技术探讨干法制粒工艺研究思路及放大策略浅析原料药粒度分析方法开发思路（湿法篇）

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