经验分享-流化床制粒颗粒工艺

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  流化床制粒也称一步制粒法，是将常规的湿法混合、制粒、干燥这3个步骤在密闭容器内一次完成的方法，在制粒过程中，压缩空气和黏合剂溶液按一定的比例由喷嘴雾化并喷至流化床层上正在处于流化状态的粉末上，液滴与粉末接触并在其周围形成粒子核心，同时再由继续喷入的液滴落在粒子核上面产生黏合架桥作用，使粒子与粒子核之间，粒子与粒子之间相互结合，逐渐形成较大的颗粒，干燥后粉末间的液体桥变成固体桥，即得到外形圆整的固体颗粒。

  事件一：制粒后细粉较多。生产的全部过程中一中试产品，进行流化床进行喷雾制粒，然后再进行干燥，喷雾约2.5小时，干燥约2小时，溶剂为乙醇，采用的是主料+粘合剂（PVP K30）一起搅拌后用蠕动泵喷雾进行制粒，底料是只有崩解剂（PVPP XL）（三者比例约为API：粘合剂：崩解剂=4：1.5：1.5），喷液速度0.85kg/min，药液共100kg，溶剂是有机溶剂。在喷雾制粒过程中锅内壁从目镜中没看到有较多细粉粘壁，目镜始终通透，但是制粒结束后干燥1小时间后（时间不固定，一般在干燥1小时左右出现）目镜上慢慢的出现细粉，并且一直在增加，直到后面目镜上几乎看不到物料的流动。最后出锅内壁全部都是细粉，不同位置细粉厚度不一致，紧密程度不一致。喷枪以上位置，细粉较为疏散，可轻易刮下，喷枪以下料仓以上位置细粉则要紧密很多，需要用很大力气才可以刮下。

  此事经质量分析得出结论，原因是由于干燥时间太长，或是由于干燥温度设置不合理引起，流化制粒过程是制粒和干燥过程应同步进行，时间相差无几，喷液完成了，干燥不应超过半小时，否则说明参数设置不合适。

  第二个原因是处方不合适，处方中有API，粘合剂，崩解剂，没有填充剂，也就是说制成的颗粒没有附着的主体，怎么能聚在一起成粒？还的在干燥过程中颗粒之间互相磨擦，导致制成的颗粒又产生细粉。另外欲制得较大粒子，喷雾制粒过程中，可先减少进风量，降低物料翻腾的高度，随着粒子逐步变大再提高进风量，使粒子进一步变大或适当增加喷液中黏合剂占比，黏合剂比例高了，雾滴也会增大。

  事件二：湿法制粒改一步制粒的。我车间A产品之前采用湿法制粒+沸腾干燥工艺，考滤改为流化床一步制粒，经过投入空白物料做试验，根据结果得出这种转化可能实现的，处方需要调整，试验过程中发现用流化床和湿法制粒机制备的颗粒性状差别很大，比如颗粒堆密度，湿法制粒得到的颗粒堆密度为0.7，采用流化床制粒后得到的颗粒堆密度一般只能在0.5左右，还有就是湿法制粒的处方转化为流化床制粒后，粘合剂的用量增加了50%左右。处方物料之间的密度差异大，流化床制粒时的容易出现分层现象，不均匀的可能性在种这种情况下是不建议用流化床制粒的，但是如果一定需要采用该法，可以先在流化床外混合均匀后转入流化床，运行后开始阶段采用较大的喷液速率进行制粒。

  以下是笔者在从事流化床制粒过程中的一点小经验，在下面分享给大家，不足之处还请大家多多指教：

  关于小批量的物料如何保证混合均匀性的，小批量药物在制粒过程中一般不推荐采用等量递加混合均匀后再转入流化床中制粒，可以直接将主料溶解或混悬于粘合剂中，采用雾化喷入，保证含量均匀。这里必须要格外注意的是在喷液完成后务必用溶剂润洗容器，否则活性成分挂壁轻易造成含量偏低。如果流化床制粒采用淀粉浆作为粘合剂，淀粉浆通常是在加热后喷入的，所以要保证药物是热稳定的，热不稳定可以将药物单独溶于或混悬于水中在粘合剂之前喷入。热敏性药物在制粒过程中一是尽可能降低进风温度，是物料温度不高于限定值，二是尽量提高进风风量，使物料保持较好的流化状态，避免底部局部高温对物料会造成的影响。

  关于流化床制粒中静电的消除，静电流化床整个制粒过程中，静电最严重阶段是物料预热阶段，如果静电现象严重很容易导致物料损失严重。流化床设备本身会有一些连接导线减少静电，除此之外，提高水分含量对于静电消除很有效，在处方中加入少量微粉硅胶对于静电的消除也非常有帮助。

  其它工艺因素：进风温度的影响，进风温度要控制在适当范围。制粒时若粘合剂的溶媒为水，根据物料性质和所需颗粒大小，进温度一般设定在25-55 ℃ 范围内，有实验证明：相同物料，当进口温度由25 ℃ 升至55 ℃ 时，所得颗粒粒径由450 um 降为240 um。若粘合剂的溶媒为有机溶剂如乙醇等，进口温度应稍低，一般在25-40 ℃ 范围内。温度过低，溶剂不能及时挥去而使粉末过度润湿，部分物料粉末会粘附在器壁上不能流化，易引起粒子间粘连而起团。温度过高，进气温度过高，可导致粘合液雾滴被过早干燥而不能有效制粒，还可能会导致一些温度敏感型物料性质的变化。干燥时，进口温度一般设为60 ℃ 左右。温度过高，颗粒表面的溶媒过快蒸发，阻挡内层溶媒向外扩散，结果会产生大量外干内湿的颗粒。温度过低，干燥时间过长，会产生很多细粉。

  流化风量的影响，进风量应使物料处于一个呈理想流化状态的值。喷浆制粒时，若风量适宜，物料处于很好的流化状态，热交换处于平衡状态，有利于制粒。风量过大，粘合剂水分挥发过快，粘合力减弱，同时粘合剂雾滴也不能与物料充分接触，使颗粒粒度分布宽，细粉多，风量过低时，粘合剂中的溶媒不能及时挥去，物料细粉之间过分粘连，若不及时加大风量，会出现粒径很大的大颗粒，进而形成一个大团块，造成塌床，在工业生产里这属于很严重的事故。在制粒过程中，过滤袋上有时会吸附很多物料的粉末，造成实际流化风量的减小，应适当逐步增加流化风量。

  雾化压力的影响，由于高速压缩空气的作用是使粘合剂溶液形成雾滴，雾滴的粒径和制得颗粒的粒径有直接关系，有关专家觉得雾化空气压力越大，所得雾滴的粒径越小、越均匀，制得颗粒的粒径就越小。喷雾压力过低时，一方面，雾化液滴增大，另一方面，雾化液滴喷雾锥角减小，润湿粉粒的范围缩小，造成雾化液滴分布不均，容易在局部范围内产生大的湿块。因物料的流化状态会受到流化空气和雾化空气的双重作用，所以雾化空气的压力大小对物料的流化状态亦有较大影响，当增大雾化空气压力时，物料的流化状态会减弱，应增大流化风量，反之则相反，操作中应考虑。