Flagship总裁寄语2024年：在Flagship模式唱衰背景下“我是一个偏执的乐观主义者”

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  1月8日，Flagship Pioneering创始人兼首席执行官努巴尔·阿费扬（Noubar Afeyan）公布了2024年年度信件，反思了如何驾驭多重危机，如何利用不确定性和不平衡，来推动进步并使不有几率会成为可能。

  作为一家专注于健康技术、生物技术和生命科学领域的风险投资公司，Flagship在近年来以其独特的Flagship模式，“捧红”了不少知名的医药公司，一时之间风头无两，其中最为知名的莫过于全世界疫情期间异军突起的Moderna。

  然而此前，Moderna股市缩水、Flagship旗下接连三家医药公司倒闭，似乎预示着Flagship模式正在走向失灵。

  在外界不少唱衰声音下，Flagship还能否捧出第二个Moderna？对于生物医药市场的多重危机又该怎么样驯化？阿费扬给出了自己的答案。

  我从小在黎巴嫩长大，学习英语作为仅次于亚美尼亚语（在阿拉伯语和法语之前）的第二语言，每当我发现新的英语单词时，我都会很高兴。

  尽管英国《金融时报》将“多重危机”（polycrisis）称为2022年的“一言以蔽之的一年”，但我直到 2023年才发现“多重危机”这个词，这是2023年的年度词汇。

  这个词汇被认为是在20世纪90年代，由复杂性理论家埃德加·莫林（Edgar Morin）和合著者安妮·布里吉特·克恩（Anne Brigitte Kern）共同引入，但最近由历史学家亚当·图兹（Adam Tooze）推广，他这样描述这些现象：

  “当一个问题挑战我们的应对能力，从而威胁到我们的身份时，它就会成为危机。在多重危机中，冲击是不同的，它们相互作用，使整体比部分的总和更具有压倒性优势。有时人们会感觉自己好像正在失去现实感”。

  当前的多重危机包括经济动荡、气候平均状态随时间的变化、以及新冠疫情引发的持续混乱等。虽然这些相互放大的危机可能会扰乱我们对未来的感知，但多重危机也让我回想到我的过去。

  当我在麦吉尔大学（McGill University）攻读工程系本科生时，我和我的同学们学会了理解受气温变化、力或浓度变化影响的系统。当这一些因素不平衡或不相等时，我们大家都认为系统处于不平衡状态。不平衡自然而然地会朝着平衡的方向发展，工程师学会了利用这种变化，将其转化为有用的能量，推动车辆发展、为智能手机提供动力或生产有用的化学物质。

  我认为我们目前相互交织的危机——或多重危机——是一种不平衡的状态。虽然这种状态让人感到紧张、混乱和不舒服。但它表明，如果利用得当，变革和过渡具有巨大潜力和更多机会。

  在Flagship Pioneering，我们坚持这种不适的状态——在边缘探索——知道机会就在边缘。我们故意让自己失衡，以激发发明变革性技术和公司所需的独创性和创造力。

  面对多重危机，怎么样才可以生存和发展？在这封信中，我提出了我对这样的一个问题的看法，并详细的介绍了我和我的同事们正在磨砺和部署的工具和思维方法，以应对极端挑战：拥抱不确定性，并加快努力重塑让我们茁壮成长。

  二十多年来，马萨诸塞州剑桥市一直被视为一个充满了许多活力的生命科学“ECO”。在生物学中，“生态系统”一词是指“一个地区的所有生物以及它们相互影响的环境”。

  与自然界一样，工业生态系统强调居民之间的相互依存关系：我们的互动，提升的不单单是我们各部分的总和，与自然界一样，工业ECO可以是肥沃的，也可以是敌对的；它可以促进或抑制生长，可以刺激或扼杀创新。

  构成自然生态系统相互关联的复杂系统网络是新兴的，在没有特定控制或操纵的情况下出现。许多组织认为他们所处的工业生态系统是其环境中的“给定”元素，虽然很重要，但超出了他们的控制或塑造能力。

  在Flagship系统里，我们长期以来一直持不同观点。我们相信生态系统的设计和建造可以满足居民的需求。我们将自己视为运营生态系统的共同创造者。一个精心设计的生态系统能产生价值，并通过汇集资源和利用互补优势，在困难的条件下提供强大的防御能力。正是这种通过伙伴关系和联盟实现的相互关系，它是具有复原力的ECO的关键。

  FlagshipECO旨在引领改变社会的生命科学创新。这个ECO的核心是我们基于前所未有的科学领域发明新平台的独特过程。我们将我们的财务、智力和组织资本投资于围绕这些平台形成的新企业。

  Flagship现在有40多家强大的公司，每年有十几家公司成立“ProtoCos”，五到六家全资早期公司，我们通过A轮融资将其资本化，我们称之为“NewCos”，以及更先进的公司，这些公司筹集了大量外部资本，我们称之为“GrowthCos”。

  生物技术公司与大型制药公司以及学术和研究机构之间的合作伙伴关系历来是生命科学ECO的关键部分。Flagship及其公司长期以来一直从事此类合作伙伴关系以产生影响。

  2016年，Flagship公司创立的Moderna和默克公司（Merck）建立了合作伙伴关系，就体现了这种影响。这项合作开发了一种试验性的个性化mRNA癌症疫苗，目前正处于3期试验阶段。它与默克公司的Keytruda搭配使用时，三年后黑色素瘤复发或死亡的几率降低了近一半。

  我们还认识到，与自然界一样，我们的ECO需要随着环境的变化而不断发展和适应。因此，我们习惯于问“如果......”，关于科学问题——我们探索过程的核心——也延伸到组织问题和我们ECO的设计。我们已经将同样的质疑心态转向了伙伴关系本身：如果伙伴关系被设想为一个创新的ECO，涵盖发现和药物开发的方方面面，从早期的想法到研究、测试，一直到制造和商业化，将会是怎样。

  这种扩大的光圈促使我们2023年设计了一种新颖的合作伙伴关系形式——创新供应链合作伙伴关系。这种性质的合作有4个关键特征：它们在创新过程的早期就开始了，早在有经过验证的疗法之前；它们建立在生物平台之上，一旦得到证实，就有望产生许多新药；它们本质上是灵活和长期的，无论我们走到哪里，都会跟随发现，并利用合作中出现的新见解和模式。

  这些原则奠定了去年辉瑞与Flagship伙伴关系的基础。在这种合作关系下，Flagship和辉瑞公司将分别投资5000万美元，以探索利用Flagship的40多家生物技术公司生态系统开发多达10个单一资产项目的机会。辉瑞公司将资助并拥有收购每个选定开发项目的选择权。Flagship及其开创性平台公司将有资格获得每个成功商业化项目的高达7亿美元的里程碑和特许权使用费。

  这种独特的合作伙伴关系通过Flagship的Pioneering Medicines部门实现，诺和诺德上周宣布的两家Flagship公司（一家与Omega Therapeutics，另一家与Cellarity）之间的合作伙伴关系也是如此，Generate Biomedicines宣布扩大与安进的合作协议。每一个都符合合作标准：它们本质上是探索性的、长期的，并且以生物平台开发为基础。

  在我们的生态系统中发挥关键作用的不仅仅是制药公司的合作者；我们还与生命科学技术提供商建立合作伙伴关系。就在最近，Flagship宣布与三星合作，以支持旗舰公司并推进其突破性的生物平台。去年年底，Flagship宣布大幅扩大与赛默飞世尔的合作伙伴关系，以开拓技术并推动生命科学行业的更大飞跃。

  通过这个战略联盟网络，我们正在构建一个独特的生命科学生态系统，使我们能够以前所未有的规模利用我们独特的能力和流程实现更大的飞跃。我们不断尝试以创新的方式进行创新。

  为了在多重危机的时代茁壮成长，我们需要大胆地开拓新的组织结构——我称之为新的组织生命形式——为更大的飞跃和下一代生物技术的突破做好准备。

  50多年前，未来学家阿尔文·托夫勒（Alvin Toffler）预言，传统的官僚机构将被一种更灵活、更动态的模型所取代，这种模式被称为“Adhocracy”，反映了其标志的流动、灵活、持续不断的发展的结构的临时性。

  今天，这个英语单词再次吸引我，不仅因为它的独创性，还因为它的意义，以及对不平衡的好处的隐含点头：“随着机器接管日常任务，加速推力增加了环境中的新奇性，社会（及其组织）越来越多的能量必须转向解决非常规问题，“托夫勒在他1970年的标志性畅销书《未来冲击》中写道。这需要一定程度的想象力和创造力，而官僚机构及其临时组织、无法很好地提供永久性结构和等级制度。

  从一开始，Flagship就接受了这种精神，今天随着我们调整我们的结构和运营模式，以快速利用新技术的巨大力量。我们的公司正在设计一种计算和生物学之间的共享语言，扩大和分散决策权，并指派人员跨职能工作，以利用不平衡并推动整个FlagshipECO的速度。

  正如托夫勒恰当地指出的那样，我们既需要想象力，也需要创造力。建立充满活力的社区不仅仅是一项管理挑战——它需要新的思维方式、观察方式、合作方式和探索方式。

  这些品质推动了我们新的先锋智能（PI）部门的创建，该部门于11月正式启动，旨在释放Flagship人工智能（AI）和机器学习（ML）的全部力量。可以肯定的是，AI和ML在所有40+旗舰Flagship公司中都发挥着作用，其中许多都是AI驱动的。通过这项新举措，我们将通过新一代人工智能优先公司来极大地扩展这一重点。

  历史上，充斥着有前途的新技术被锁定在现有组织中的例子。充其量，它们出现得更慢，最坏的情况是，它们会灭亡。在Flagship，我们正在学习adhocracy的艺术，不断创新我们的组织结构和流程，以确保这种情况永远不会发生。

  去年年底，Flagship推出了Quotient Therapeutics，标志着一个里程碑。这是另一个新颖的合作伙伴关系的结果，Quotient也是第一家在马萨诸塞州剑桥市和英国剑桥市成立的Flagship公司。

  虽然我们的科学家团队来自20多个国家，但90%的Flagship的员工都是在我在肯德尔广场起草这封信10平方英里范围内出生和成长的。如今这种情况正在改变。为什么？因为科学发现的性质正在发生变化，生物技术公司建设的必要组成部分正在全球扩散。

  作为我们ECO足迹全球化战略的一部分，我们在六周前与英国政府签署了一份谅解备忘录。从顶尖科学家到政策制定者再到监管者，在场人员所表现出的热情和决心令人震惊：他们打算将最近的金融改革和英国脱欧后的监管独立性与长期的科学深度结合起来，使英国成为下一个药物开发时代的领导者。Flagship现在在美国以外的伦敦设有第一个办事处。

  新加坡也有类似的感觉，去年11月，我们宣布成立一个创新中心，以加强我们在亚太地区的联系和合作。来自日本和韩国的制药和诊断巨头正在帮助培育该行业，该地区已经拥有技术实力、庞大而多样化的患者群体和海量数据集。

  农业技术公司Agtech是我们生态系统中第一家具有全球影响力的公司；多年来，Indigo、Inari和Invaio一直与阿根廷、比利时、巴西、智利、印度、意大利和西班牙的农民和其他合作伙伴合作。当然，Moderna现在是家族中最具全球性的公司，业务遍及全球超17个国家。

  在英国和新加坡的这些旅行中，我感受到了对未来的一瞥——在未来，推动新型生物技术的资本、人才库和研究中心将分布在世界各地。此外，来自单一付款系统国家的全面纵向医疗记录提供了独特的数据，用于分析和获得发现和患者细分的见解。那些拥有强大临床试验基础设施和参与患者群体的国家，有可能彻底改变试验的招募、实施和报告方式。

  那些想要引领下一次药物开发革命的人将需要比迄今为止的生物技术历史更加全球化。Flagship公司打算引领潮流。

  鉴于最近狂热的媒体，人工智能和机器学习已经不再新鲜。新的——而且每天都在增长——是通过生成式人工智能（如大型语言模型）比以往任何时候都更快、更有力地促进人类和地球健康的机会范围和规模。

  人类智力的进化不仅是为了理性，也是为了想象力。通过人工智能的训练，我们越来越有能力接受复杂性和非结构化的大规模数据，而不是尝试还原论科学，这限制了生物学研究多年，使我们能够模仿自然，并首次构思新的自然现象，增强想象力和人工智能是我们预见到的推动我们未来的两种人工智能。

  可靠地控制和增强我们想象力的方法一直没有出现，但人工智能正在帮助我们解开人类无法理解的自然复杂性。我们在许多地方都看到了这一点：药物设计、优化、诊断和生物制造，仅举几例。

  然而，在Flagship，我们发现人工智能最诱人的功能之一就是它扩展想象力的潜力。例如，如果......人工智能幻觉可以作为一种功能运行，而不单单是一个错误？当人工智能生成的提示响应变得“脱稿”并开始吐槽时，这个“错误”实际上可以成为创造新奇的一个特征——而正是新奇导致了突破。

  去年，Flagship决定在Flagship Pioneering的首届AI峰会上正式启动我们的Pioneering Intelligence计划，从而在AI领域实现更大、更广阔的飞跃。与所有Flagship产品一样，Pioneering Intelligence从一个“如果......”的问题开始：如果我们也可以利用人工智能的最新进展来创造突破并加速整个旗舰生态系统的创新，会怎么样？我们现在开始找出答案。

  通过新技术，我们正在用数字数据驱动的人工智能方法取代传统的药物研究——一个估计成功几率为3-10%的试错过程，这应该会大大提高几率。简而言之，我们正在从手工和概率转向可工程化和确定性的药物发现，这可能是革命性的。

  开拓新技术和创建变革性公司通常需要我们努力应对看似矛盾的元素。仅举几例：在生存的同时蓬勃发展，行动的紧迫性与期望、信心和怀疑的耐心、战略规划和出现、优先次序、选择性和适应性。

  据我们的经验，在黑白之间的灰色地带生存的能力——随着输赢的对立张力收紧和松弛而变化——对于生存和繁荣都至关重要。培养这种能力的人有一种自信，不是建立在他们所取得的成就上，而是建立在他们学习和领导的能力上，尽管存在许多不确定性和知识不足。

  在我的角色中，我经常在两种状态之间切换，以至于我为它创造了一个绰号——偏执的乐观主义。乐观和偏执每一种极端，都会导致鲁莽或瘫痪。但如果你能灵活地在两者之间切换，你就可以跳入未知领域，有更好的机会成功着陆。

  在人工智能峰会上，我和一屋子的偏执乐观主义者在一起，我被明显的乐观情绪所鼓舞，这种乐观情绪激发了讨论。这些充满热情的人工智能“说法者”专注于如何利用新兴工具的非凡潜力，同时对风险保持警惕（甚至偏执）。

  演讲者的情绪有力地提醒我，尽管我们可以清醒地面对当前的问题，但这并不妨碍我们从根本上乐观地看待人类有能力发挥出我们的潜力，创造我们自己的出路，进入一个更和平、繁荣、公平和可持续的未来。

  事实上，我特别相信，当涉及到我们星球的可持续性和全球粮食供应时，生物技术很可能是解决我们当前问题的工具。生物技术可以迅速采取行动，为更健康的作物、更低的资源消耗和脱碳开发解决方案，提供近期和可衡量的效益。

  事实上，发明和乐观主义相结合，可能是应对多重危机的不确定性和破坏的最有力工具。我们在Flagship经常谈论“更大的飞跃”——在不相邻的科学领域发现和创造，这些领域已经成熟，可以产生颠覆性的影响。

  进入2024年，我们充满乐观情绪，并致力于发明：我们预计今年将推出五到六家新的生物平台公司，与生物技术繁荣时期的速度相同。

  今天可能没有处于所谓的繁荣时期，但Flagship旨在应对挑战并利用不平衡的能量。我们向知识的边缘飞跃，进入未知和不确定的领域，就像天体物理学家忠实地探索宇宙的边缘以寻找生命的灯塔一样。

  事实证明，不平衡不单单是生活的事实，它也是生命的标志。研究人员寻找我们在宇宙并不孤单的一种方法，是测量遥远行星上的大气不平衡。像著名的詹姆斯·韦伯（James Webb）这样的大型望远镜会寻找甲烷和氧气等气体的存在，这些气体通常会迅速相互反应并形成其他化合物，因此它们的共存表明了潜在的能量补给来源，事实上，不平衡推动了生命。

  让我们一起向未知和不确定的未来迈进，以抵御固有的不适，分担潜在的风险，并将这种混乱的能量转化为人类和地球健康的进步。

  我不倾向于像用英语那样用法语发明单词，但我有时会从法语中寻找灵感。“A coeur vaillant rien dimpossible”，大致翻译为：有一颗勇敢的心，没什么是不可能的。我相信，勇敢地共同拥抱不确定性，将使看似不可能的事情不仅成为可能，而且是确定的事。