【好文推荐】喷雾冷冻干燥法制备布富马酸福莫特罗干粉吸入颗粒 及其特性评价

　　原标题：【好文推荐】喷雾冷冻干燥法制备布富马酸福莫特罗干粉吸入颗粒 及其特性评价

　　(1. 复旦大学药学院，上海 201203；2. 中国医药工业研究总院药物制剂国家工程研究中心，上海 201203)

　　摘要：现有的复方干粉吸入剂产品，通常使用各活性药物成分的微粉化颗粒和乳糖载体物理混合而得，不同活性成分颗粒的大小和形态的差别可能会导致它们空气动力学行为的不同，因此导致两组分的递送剂量不均一。本试验采用喷雾冷冻干燥法制备了无载体的布和富马酸福莫特罗混合颗粒。考察制备过程中雾化压力、供液流速、药液浓度对最终样品的物理特性的影响。根据结果得出，复方粉末中药物均为无定形形态，扫描电镜下观察到颗粒呈多孔性球状，测得其比表面积为57 m2/g，几何中值粒径为11 μm，玻璃化转变温度为90 ℃。采用Aerolizer® 装置在90 L/min 流速下通过新一代撞击器测得2 种组分空气动力学行为高度一致，细微颗粒分数(FPF) 达到50％，中位空气动力学粒径(MMAD) 约为3.3 μm。雾化压力会影响颗粒的几何粒径进而影响其空气动力学行为，供液流速对几何粒径无显著影响，药液浓度对颗粒空气动力学行为的影响不显著。

　　关键词：喷雾冷冻干燥法；干粉吸入剂；布；富马酸福莫特罗；空气动力学行为

　　在过去的几十年里，吸入给药是哮喘和慢性阻塞性肺炎的主要治疗方法。其中，干粉吸入剂(dry powder inhalation，DPI) 易携带且使用起来更便捷，不需要患者的吸入动作与装置的触发协调同步；而且在贮存过程中，药物在干粉处方中的稳定性比在水溶液中更好[1—3]，因此该剂型慢慢的受到关注。

　　联合吸入给药能使患者用药更方便并且产生协同药理作用，从而增加患者顺应性、提高疗效[4]。DPI 中常用的复方制剂包括氟替卡松和沙美特罗复方、布和福莫特罗复方等。由阿斯利康制药有限公司研发的复方吸入制剂( 布和富马酸福莫特罗，商品名为信必可都保)，第一次将吸入性糖皮质激素和长效β2 受体激动药结合在一起，从而既能控制呼吸道炎症又可缓解急性症状。通常，复方DPI 是将两种微粉化的活性药物成分(API) 和乳糖载体混合而得。该产品在此基础上，将混合物进一步制成小球结聚体[5]。但微粉化可能使API 表明产生不规则形态，颗粒带有较多电荷而易发生聚集，混合均匀性变差，这些会导致不同API 具有不一样的空气动力学行为，进而影响两组分在使用中的剂量均一性[6]。

　　与微粉化制备小颗粒的原理相反，bottom-up的制粒方法也能制得目标粒径的颗粒[7]。其中，喷雾冷冻干燥法(spray freeze-drying，SFD) 可以将药物溶液制备成疏松多孔的药物颗粒。与传统的冷冻干燥法相比，SFD 法能对颗粒的大小实现有效控制；同时，与喷雾干燥法相比，SFD 法更能保持药物( 尤其是热敏性药物) 活性[8]。SFD 大致上可以分为3 个过程：雾化、冷冻和干燥。雾化是将药物溶液分散成大小合适的液滴，液滴经冷冻变成小冰粒，干燥过程中溶剂升华留下孔道，最终得到多孔性颗粒[8—9]。目前，已有文献报道通过SFD 法制得粒径较大且疏松多孔的无定形颗粒用于DPI 研究[10—11]。本研究选择布(budesonide，1) 和富马酸福莫特罗(formoterol fumarate，2) 为模型药物，旨在通过SFD 法制备无载体的、适合吸入的复方药物粉末颗粒，考察SFD 过程中雾化压力、供液流速、药液浓度等对复方颗粒的影响，表征产品颗粒的物理特性，以期为SFD 法制备复方DPI 提供参考。

　　空气动力学粒径da 与几何中值粒径dg 和密度ρ 有关( 见式① )，式中ρ0 为单位密度(g/cm3)[15]。

　　所以粒径大但密度小的颗粒也能达到可吸入状态，即da 要达到1 ～ 5 μm。SFD 产品为疏松多孔颗粒，密度小，因此尽管dg 约为11 μm，但MMAD 仅为3.4 μm，最终的FPF 值仍可达50％。SFD 过程中，液滴凝结成冰粒，冰粒在干燥过程中溶剂升华，得到复方颗粒，所以复方颗粒的粒径几乎由雾化液滴决定。雾化压力通过影响颗粒大小最终影响FPF。本试验中，雾化压力对液滴大小的影响较大，但受喷头本身的限制，压力的影响有一定限度，压力达到一定值后，继续增大压力，液滴不会显著减小。试验过程中观察到，由于雾化压力过大时液氮挥发速度过快，易将小雾滴带走，因此导致样品回收率降低。所以，试验中雾化压力的选取应考虑以上因素。

　　药液浓度不同，溶剂升华后留下的孔道也不同。理论上，药液浓度低时，产品颗粒的孔隙率较大。本试验中不同浓度药液得到的产品粒径相近，孔隙率差别不太显著，FPF 值接近。由于1 和2 在叔丁醇/ 水复合溶剂体系中的溶解度有限，导致药液浓度最高不超过3％ ；而过低药液浓度又会影响产品成球性，因此本研究仅选择1％、2％和3％的药液研究浓度对颗粒空力动力学特性的影响。

　　由于雾化液滴被迅速凝结，导致药物呈无定形态，加之药物中1 比例比较高，所以制得的SFD-BF颗粒玻璃化转变温度(Tg) 与SFD-1 接近，约90 ℃，远高于室内温度，理论上稳定性良好，不易转晶。由于1 比例高，SFD-BF 图谱和SFD-1 非常相似，未能看到混合物中两者明显的相互作用；但SFD-BF 的熔融峰较SFD-1 明显前移，说明二者之间还是有几率存在一定的相互作用。从空气动力学特性来看，采用SFD 法制备的复方颗粒经Aerolizer® 吸入给药器递送时，两成分具有一致的空气动力学行为，由此推测制得的颗粒中按两者比例均匀地分布着1 和2，且两者能较好地结合。

　　综上所述，用SFD 法制备复方吸入颗粒，能够获得粒径可控的疏松多孔性球形颗粒，可吸入性好，且两组分空气动力学行为高度一致。尽管本研究所选择的1 和2 在临床应用时的剂量很低，但经SFD 工艺处理后颗粒密度下降，流动性提高，为采用体积定量法分装提供了可能。工艺的放大以及工业化生产有待进一步研究。

　　作者简介：许 莹(1994—)，女，硕士研究生，专业方向：吸入给药制剂。

　　通信联系人：栾瀚森(1978—)，男，研究员，从事长效缓控释制剂和吸入给药制剂研究。